ORIGINAL
Experiencia de Pittsburgh con la toxina botulínica
A inyectable
de Miguel F,
Chancellor MB.
Departamento de Urología. Universidad de
Pittsburgh. Pittsburgh, PA, EEUU.
Actas Urol
Esp 2006; 30(3):310-314
|
RESUMEN |
|
EXPERIENCIA
DE PITTSBURGH CON LA TOXINA BOTULÍNICA A INYECTABLE. |
|
Presentamos
la experiencia de un centro durante 6 años con el uso de la toxina botulínica
A (TBON-A) en la vejiga, o en la uretra en 110 pacientes, con diversos
trastornos del tracto urinario inferior. |
|
Se
inyectó a 110 pacientes (edad 19-82 años) TBON-A en la vejiga (n = 42) o la
uretra (n = 68), 35 V, 75 M. Entre los trastornos de la micción figuraban
hiperactividad neurógena del detrusor y/o disinergia detrusor-esfínter,
vejiga hiperactiva (VHA), hiperplasia benigna de próstata (HBP), obstrucción
del cuello de la vejiga (OCV) y cistitis intersticial (CI). Hasta ahora, 27
pacientes han recibido varias inyecciones (hasta un máximo de 6) a intervalos
de ≥ 6 meses. |
|
Todos
los pacientes que recibieron inyecciones de TBON-A en la vejiga presentaban
signos preoperatorios de contracciones involuntarias del detrusor en los
estudios urodinámicos. El análisis de los 110 pacientes indica que en el
67,3% la incontinencia disminuyó o desapareció con el tratamiento. Los
diarios indican que los síntomas diurnos y nocturnos de la micción
disminuyeron. TBON-A fue eficaz a los 7 días y su eficacia se mantuvo durante
al menos 6 meses. Las puntuaciones de síntomas en los análisis de CdV, las
puntuaciones de síntomas específicos de la enfermedad también mejoraron. No
ha habido complicaciones a largo plazo. En dos mujeres con esclerosis
múltiple (EM) e incontinencia urinaria leve por estrés en el periodo basal,
la pérdida de orina por estrés aumentó tras la inyección de TBON-A en el
esfínter externo. En una mujer con EM que recibió una inyección en la vejiga,
el volumen de orina residual aumentó de 78 a 155 ml. La paciente no tuvo que
someterse a sondaje intermitente. |
|
Ls
inyección de TBON-A es una modalidad de tratamiento segura y prometedora para
diversos trastornos del tracto urinario inferior tanto del músculo
esquelético como del músculo liso. En la serie de pacientes estudiados,
TBON-A es igual de eficaz en mujeres que en varones. Las inyecciones de
TBON-A en la vejiga son eficaces no sólo para la hiperactividad neurógena del
detrusor, sino también para la vejiga hiperactiva. El uso de TBON-A puede
incluso considerarse para la CI. |
|
Palabras clave: Toxina botulínica A. Tracto urinario
inferior. Vejiga. Uretra. Próstata. |
La
toxina botulínica, aislada por primera vez por van Ermengem en 1897, es la
toxina biológica más potente conocida para el ser humano. Actúa inhibiendo la
liberación de acetilcolina en la unión colinérgica presináptica. En la clínica,
los urólogos han utilizado las preparaciones comerciales de toxina botulínica
tipo A (TBON-A) para tratar a pacientes con lesiones de la médula espinal que
presentan disinergia vésico-enfinteriana (DVE, o disinergia
detrusor-esfinter)(ASED)1. Más recientemente, se
ha comunicado que el tratamiento de la vejiga hiperactiva de origen neurógeno y
no neurógeno con TBON-A ha tenido éxito en varias partes del mundo. En este
artículo resumimos nuestra experiencia en la Universidad de Pittsburgh con
nuestros primeros 110 pacientes tratados con inyecciones de TBON-A en la uretra
o en la vejiga2-4.
MÉTODOS
Los
primeros 110 pacientes (35 varones y 75 mujeres, edad 19-82 años) tratados con
inyecciones de TBON-A en nuestro centro recibieron las inyecciones en la vejiga
(n = 42) o en la uretra (n = 68). Entre los trastornos de la micción figuraban
esclerosis múltiple (EM), lesiones de la médula espinal (LME), ictus (ACV),
vejiga hiperactiva (VHA) y cistitis intersticial (CI). Se hizo una historia
médica completa y una exploración física a todos los pacientes y se les
realizó un análisis urodinámico con vídeo antes de inyectarles TBON-A con arreglo
a la directriz de la Sociedad Internacional de la Continencia utilizando un
aparato Laborie Aquarius 120. La evaluación basal indicó que ningún paciente
presentaba reflujo vesicouretral.
En
condiciones de sedación leve o anestesia local con lidocaína, y tras recibir
antibióticos en el preoperatorio, se inyectó a los pacientes TBON-A (Botox®,
Allergan Inc., Irvine, CA, EEUU). Siguiendo estrictamente la recomendación
del fabricante, la toxina se resuspendió en solución salina estéril sin
conservantes inmediatamente antes del tratamiento. No se utilizó la
electromiografía como guía para las inyecciones de TBON-A. Hasta ahora, 27
pacientes han recibido más de una inyección (hasta un máximo de 6) a intervalos
de ≥ 6 meses.
Técnica de inyección en la vejiga
Los
pacientes reciben el tratamiento a nivel ambulatorio tras anestesia local con
gelatina de lidocaína al 2% por vía intrauretral ó 30 ml de lidocaína al 2% por
vía intravesical durante 10 minutos. Utilizando una aguja para inyección
flexible desechable de calibre 25 (Olympus Inc., Melville, NY, EEUU) que se
inserta a través de un cistoscopio flexible, se inyectan 200 unidades de TBON-A
diluidas en 20 ml de solución salina sin conservantes por vía submucosa en 20
localizaciones del trígono y la base de la vejiga (Fig. 1). Todos los pacientes
reciben antibióticos por vía oral en el preoperatorio y son sometidos a
seguimiento de forma subjetiva por teléfono o mediante una entrevista en la
consulta; además, se determina el volumen de orina residual después de la
micción mediante ecografía de la vejiga durante las visitas clínicas.
Figura 1. A) Se
administraron aproximadamente 40 inyecciones de toxina botulínica A (TBON-A) en el trígono, la base y las
paredes laterales de la vejiga para tratar principalmente a pacientes con
vejiga hiperactiva de origen neurógeno. B) Se utilizó una técnica modificada de
inyección de TBON-A en 10 puntos del trígono y la base de la vejiga para el
tratamiento ambulatorio de pacientes con vejiga hiperactiva idiopática.
Técnica de inyección en la uretra
Se
utilizan un cistoscopio rígido y una aguja convencional de inyección de
colágeno para cistoscopia para inyectar alícuotas aproximadamente iguales, 1 ml
cada una, de TBON-A en la parte profunda del esfínter externo en las posiciones
de las 3, las 6, las 9 y las 12 en punto. Como alternativa, en algunas
pacientes mujeres se utilizó una aguja espinal de calibre fino para inyectar
TBON-A por vía periuretral. Los primeros tres pacientes recibieron un total de
80 unidades diluidas en 4 ml de solución salina estéril. Debido a la ausencia
de efectos secundarios en estos tres pacientes, la dosis de la toxina se
aumentó a 100 unidades y 200 unidades diluidas en 4 ml de solución salina
estéril en todas las mujeres y varones restantes, respectivamente. Posteriormente
se inyectaron 0,3 ml más de solución salina normal para administrar la toxina
restante que quedaba en el espacio muerto de la aguja.
RESULTADOS
La
eficacia máxima de la inyección de TBON-A se produjo entre siete y treinta días
después del tratamiento y, en algunos pacientes, TBON-A alivió los síntomas
durante más de 6 meses. No se observaron complicaciones sistémicas (como
depresión respiratoria o hipostenia) ni locales (como incontinencia por estrés,
retención urinaria o signos clínicos de reflujo vesicouretral [es decir,
pielonefritis sintomática]) tras el tratamiento con TBON-A. El análisis de los
pacientes indicó que en 74 de los 110 pacientes (67,3%) la incontinencia
disminuyó o desapareció (respuesta de 1 ó 2 en el cuestionario). Los datos de
los 27 pacientes que recibieron al menos una segunda inyección de TBON-A
mostraron que los síntomas mejoraron en todos ellos.
Resultados de la inyección en la vejiga
El
seguimiento de 32 pacientes tras el tratamiento intravesical con TBON-A mostró
una disminución del 40% del número de micciones/24 horas (p < 0,05), así
como una reducción del 87% en el número de pacientes que necesitaron utilizar
pañales para la incontinencia (del 93% al 12%). Además, la capacidad
cistométrica aumentó significativamente tras el tratamiento con TBON-A de 153 a
246 ml (p < 0,05) en un seguimiento de 22 pacientes. No hubo un cambio
significativo en el volumen de orina residual medio y ningún paciente presentó
retención urinaria tras el tratamiento con TBON-A en la vejiga. En una mujer
con EM que recibió una inyección en la vejiga, el volumen de orina residual
aumentó de 78 a 155 ml, pero la mujer no tuvo que someterse a sondaje intermitente.
Nuestros
resultados con las inyecciones de TBON-A en la vejiga son prometedores en una
población de pacientes con síntomas de la micción recalcitrantes. Las únicas
opciones para los pacientes en el momento del tratamiento eran neuromodulación
del sacro o aumento de tamaño/desviación de la vejiga, y ambos procedimientos
son invasivos. Es de destacar que todos los pacientes que respondieron bien a
la inyección intramuscular inicial de TBON-A presentaron un resultado clínico
similar tras recibir más inyecciones (hasta un máximo de seis inyecciones en la
vejiga).
Resultados de la inyección en la uretra
Se
realizó un seguimiento de seis meses a 27-32 de 68 pacientes tras la inyección
en el esfínter de la uretra. El volumen medio de orina residual después de la
micción disminuyó de 250 ml a 88 ml después del procedimiento (p < 0,05).
Además, la presión miccional máxima disminuyó de 81 a 52 cm H2O (p
< 0.01) y la capacidad cistométrica aumentó de 198 a 241 ml. La incidencia
de retención urinaria que requirió sondaje se redujo en un 80% y las tasas de
infección disminuyeron en paralelo con la mejoría de la función neurológica (es
decir, menos espasticidad y fatiga). En dos mujeres con EM e incontinencia
urinaria leve por estrés en el periodo basal, la pérdida de orina por estrés
aumentó tras la inyección de TBON-A en el esfínter externo, pero ambas
pacientes también presentaron mejoras significativas de la disinergia
vésico-esfinteriana, una reducción del volumen de orina residual, una mejora
del flujo urinario y una reducción de la incontinencia de urgencia y de la
frecuencia de micciones diurnas y nocturnas.
Justo
antes de administrar las inyecciones de TBON-A en el esfínter de la uretra, se
mezclan 100-200 unidades de toxina botulínica con aproximadamente 4 ml de
solución salina. Es importante no agitar el vial, ya que esto puede romper el
enlace disulfuro existente entre las cadenas ligera y pesada y provocar que la
toxina sea ineficaz. Utilizando una aguja de inyección de colágeno (preferimos
la Cook Urologic® [Bloomington, IN, EEUU] debido a que la punta es
más afilada) a través de un cistoscopio convencional o una aguja espinal de
calibre fino para la aplicación periuretral, se administran inyecciones de 1 ml
cada una en las posiciones de las 3, las 6, las 9 y las 12 en punto en el
esfínter estriado. Las inyecciones deben administrase a una mayor profundidad
que las inyecciones de colágeno para alcanzar las terminaciones nerviosas que
inervan el músculo esquelético. También se enjuaga la aguja con 0,3 ml de solución
salina al final del procedimiento para asegurarse de que no queda nada de
toxina en el espacio muerto de la aguja.
TBON-A para la HBP
Recientemente,
se ha inyectado TBON-A en la próstata como tratamiento de la HBP. Hemos
publicado los resultados de una serie de 16 varones con HBP sintomática y un
índice de flujo urinario máximo < 12 ml/s que recibieron inyecciones de
Botox (100 U/4 ml) en la próstata5. Se administró
una inyección del mismo volumen (2 ml) en cada lóbulo de la próstata. No se
observaron efectos secundarios locales o sistémicos en ningún paciente. Todos
los pacientes presentaron una mejoría subjetiva aproximadamente al cabo de una
semana después de las inyecciones, alcanzaron el efecto máximo al cabo de un mes
y la mejoría se mantuvo durante un periodo de seguimiento medio de 10 meses. El
volumen prostático medio, la puntuación de síntomas y el índice de calidad de
vida disminuyeron significativamente en un 13,3% (de 19,6 ± 1,2 ml a 17,0± 1,1
ml), un 52,6% (de 18,8±1,6 a 8,9±1,9) y un 44,7% (de 3,8±0,3 a 2,1±0,3),
respectivamente. El índice de flujo urinario máximo aumentó significativamente
en un 39,8% (de 7,3 ± 0,7 ml/seg a 11,8 ± 0,8 ml/seg). En 2 pacientes a los que
se les hizo una biopsia 1 mes después de la inyección de TBON-A, la tinción con
TUNEL mostró un aumento de la apoptosis no sólo en el componente glandular,
sino también en el componente estromal del tejido prostático. Estos datos
clínicos indican que TBON-A alteró el efecto trófico del sistema nervioso
autónomo sobre la glándula prostática humana e indujo la apoptosis celular. Sin
embargo, en 4 de los 16 pacientes el índice de flujo urinario máximo aumentó y
los síntomas mejoraron sin que se redujera el volumen de la próstata.
La
inyección de TBON-A en la próstata es un tratamiento prometedor para los
varones con HBP sintomática. Los mecanismos responsables del alivio de los STUI
mediante la inyección de TBON-A en la próstata puede que no dependan totalmente
de la reducción del volumen de la próstata. La inhibición del tono muscular
liso y de la función sensorial aberrante podría desempeñar un papel importante.
Estos resultados constituyen un avance verdaderamente importante en la
investigación de la toxina botulínica en el campo de la urología.
CONCLUSIONES
Se
ha demostrado que la toxina botulínica es un tratamiento seguro y eficaz para
diversos trastornos motores somáticos y del sistema nervioso autónomo.
Actualmente, los urólogos estamos consiguiendo éxitos clínicos con las
inyecciones intramusculares de TBON-A en la uretra y la vejiga en el
tratamiento de la DVE, trastornos de la espasticidad del suelo de la pelvis y
la vejiga hiperactiva6,7 (Figura
2). En 2005 están a punto de iniciarse ensayos clínicos en fases 2 y 3
aprobados por la FDA. No se puede negar que el ser humano tiene ingenio, debido
a que ha transformado la toxina letal de Clostridium
botulinum en un medicamento terapéutico moderno.
Figura 2. Aplicaciones
actuales y futuras de la inyección de toxina botulínica en el tracto urinario
inferior.
REFERENCIAS
1. Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB, Pagel JM, Goldish GD. Effects of botulinum A
toxin on detrusor-sphincter dyssynergia in spinal cord injury patients. J Urol. May 1988;139(5):919-922.[PubMed]
2. Smith CP, Nishiguchi J,
O’Leary M, Yoshimura N,
3. Phelan MW, Franks M, Somogyi GT,
Yokoyama T, Fraser MO, Lavelle JP, et al.. Botulinum toxin urethral sphincter
injection to restore bladder emptying in men and women with voiding
dysfunction. J Urol. Apr 2001;165(4):1107-1110.
[PubMed]
4. Smith CP,
5. Chuang YC, Chiang PH,
Huang CC, Yoshimura N, Chancellor M.B: Botulinum toxin type A improves benign
prostatic hyperplasia symptoms in patients with small prostates. Urology
2005;66(4):775-779. [PubMed]
6. Schurch B, Hauri D,
Rodic B, Curt A, Meyer M, Rossier AB. Botulinum-A toxin as a treatment of detrusor-sphincter
dyssynergia: a prospective study in 24 spinal cord injury patients. J Urol. Mar 1996;155(3):1023-1029. [PubMed]
7. Schurch B, de Seze M, Denys P,
Chartier-Kastler E, Haab F, Everaert K, Plante P, et al. Botox Detrusor
Hyperreflexia Study Team. Botulinum Toxin Type a Is a Safe and Effective
Treatment for Neurogenic Urinary Incontinence: Results of a Single Treatment,
Randomized, Placebo Controlled 6-Month Study. J Urol. Jul 2005;174(1):196-200. [PubMed]
Dr. F. de Miguel
E-mail: demifx@upmc.edu
(Trabajo recibido el 1 de diciembre 2005)