REVISIÓN
Tratamiento actual del cáncer de próstata de alto riesgo y localmente
avanzado
Esquena Fernández S*, Maroto Rey P**, Sancho Pardo G***, Palou Redorta
J*, Villavicencio Mavrich H*.
*Servicio de Urología, Fundació Puigvert. **Servicios de Oncología y
***Radioterapia. Hospital Sant Pau. Barcelona.
Actas Urol Esp. 2007;31(5):445-451
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RESUMEN |
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TRATAMIENTO
ACTUAL DEL CÁNCER DE PRÓSTATA DE ALTO RIESGO Y LOCALMENTE AVANZADO |
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El
tratamiento del cáncer de próstata localmente avanzado continúa siendo controvertido.
Las opciones terapéuticas comprenden desde la prostatectomía radical (PR), a
la radioterapia (RT) y la hormonoterapia (HT). Se ha efectuado una revisión
en la base de datos Medline de los trabajos publicados en los últimos 15
años, con las palabras clave en inglés: “cáncer de próstata”, “localmente
avanzado”, “alto riesgo” y “tratamiento”. Cincuenta y uno de 329 artículos
fueron seleccionados y revisados. El criterio de selección incluía un mínimo
nivel de evidencia científica IIa, destacando alguna referencia puntual con
evidencia IV. Como demuestran múltiples estudios aleatorios, estos pacientes
se pueden beneficiar de una terapia combinada con RT y HT. La PR en
enfermedad localmente avanzada ha demostrado su utilidad en algunos casos
seleccionados. Los resultados a largo plazo de algunas series son
equiparables a los obtenidos con RT y HT. Además, la posibilidad de
sobreestadiaje clínico también es un argumento a favor de la PR. Se realiza
una revisión actualizada de todas las posibles opciones disponibles en el
tratamiento de estos tumores. |
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Palabras clave: Cáncer de próstata. Localmente
avanzado. Alto riesgo. Tratamiento. |
La experiencia acumulada en el tratamiento del
carcinoma de próstata localizado es extensa, tanto en su vertiente del manejo
quirúrgico como en su vertiente de tratamiento con radioterapia. El análisis de
los pacientes tratados ha permitido el desarrollo de tablas predictivas de
control de la enfermedad que permiten individualizar la opción terapéutica en
cada paciente. En el cáncer de próstata localmente avanzado no existe un
tratamiento estándar consensuado, por lo que revisaremos las diferentes
opciones de tratamiento contempladas en la actualidad.
Se ha efectuado una revisión en la
base de datos Medline de los trabajos publicados en los últimos 15 años, con
las palabras clave en inglés: “cáncer de próstata”, “localmente avanzado”,
“alto riesgo” y “tratamiento”, obteniendo 329 artículos, seleccionando 51 que
fueron revisados en profundidad. El criterio de selección incluía un mínimo
nivel de evidencia científica IIa, destacando alguna referencia puntual con
evidencia IV. Con esta revisión se realiza una actualización de todas las
posibles opciones disponibles en el tratamiento de estos tumores.
CONCEPTOS
DE CARCINOMA DE PRÓSTATA LOCALMENTE AVANZADO Y DE ALTO RIESGO
Se consideran como tumores de alto
riesgo a aquellos que aunque aparentemente localizados tienen un gran riesgo de
presentar recidiva local o a distancia. Tradicionalmente se ha aplicado el
término de carcinoma localmente avanzado
de próstata a toda lesión palpable (y/o visible por técnicas de imagen) que
sobrepasa la cápsula prostática y/o infiltra las vesículas. De acuerdo con el
riesgo de recidiva la National
Comprehensive Cancer Network (NCCN)1 distingue
entre un tumor de alto riesgo
(estadio T3a ó Gleason 8-10 ó PSA > 20 ng/ml) y un tumor de muy alto riesgo (combinación de las tres premisas previas
o los estadios T3b-T4). En el tumor de alto riesgo las opciones terapéuticas
serían prostatectomía radical (PR) con linfadenectomía o bien radioterapia (RT)
conformada tridimensional (RTC-3D) en combinación con hormonoterapia (HT). En
el tumor de muy alto riesgo se considera la RTC-3D con HT como tratamiento de
elección.
Los objetivos del tratamiento en
el carcinoma de alto riesgo son:
a. Curación.
b. Control de la progresión local
del tumor.
c. Aumento del intervalo libre de
metástasis.
d. Mejora de la calidad de vida.
A pesar de la llamada “migración
de estadio clínico” que ha sufrido el cáncer de próstata desde que se realiza
el cribaje mediante PSA, la importancia de los tumores de alto riesgo no ha
disminuido porque estos pacientes tienen peor pronóstico que aquellos con
enfermedad clínicamente órgano-confinada, y representan aproximadamente el 10%
de hombres que reciben un diagnóstico inicial de cáncer de próstata2,3. Por tanto, el control local del
tumor es particularmente importante en estos pacientes por el riesgo de
progresión sintomática.
Antes de la comercialización del
test de PSA sérico (Era pre-PSA), los factores pronóstico más importantes en el
carcinoma de próstata eran el estadio y el grado. El fracaso del tratamiento
local se definía por criterios clínico-radiológicos. Con RT externa, los
pacientes con cáncer localmente avanzado (T3/T4) alcanzaban unas tasas de
control local a 5 y 10 años del 88% y 81%, una supervivencia libre de
enfermedad del 59% y 46%, y una supervivencia global del 72% y 47%,
respectivamente. Si bien la supervivencia de estos pacientes estaba afectada de
forma incuestionable por otros factores como el Gleason, que determinaba la
presencia de micrometástasis, la incidencia de recidiva local detectada
clínicamente era del 40% a 10 años4. La eficacia
de la RT empieza a cuestionarse cuando aparecen estudios en los que se valoran
los resultados en función del control bioquímico, obteniéndose altos
porcentajes de fallo bioquímico (supervivencia libre de fallo bioquímico de 47%
y 18% a 5 y 10 años respectivamente) con la administración de dosis medias de
68.4 Gy5. El valor del PSA surge como un factor
pronóstico indiscutible conjuntamente con el estadio y el grado de Gleason.
A continuación presentamos las
distintas opciones de tratamiento contempladas para estos tumores localmente
avanzados y de alto riesgo, así como sus posibles indicaciones en cada caso.
PROSTATECTOMÍA
RADICAL
Tumores cT3a Gleason < 8 y PSA < 20 ng/ml
Hasta hace poco tiempo, la cirugía
radical fue frecuentemente evitada, debido a la alta tasa de enfermedad
extracapsular y a la inquietud que la PR podría no ser curativa en la mayoría
de casos. Pero los resultados de varias series recientes de PR sugieren que
podría ser una buena opción de tratamiento. La guía clínica de cáncer de
próstata de la Asociación Europea de Urología (EUA) actualmente contempla a la
PR como una opción en pacientes seleccionados con tumores cT3 pequeños y
unilaterales, con un PSA menor de 20 ng/mL, una puntuación de Gleason menor de
8 y una expectativa de vida mayor de 10 años6,
obteniendo una morbilidad parecida a la misma técnica realizada en enfermedad
localizada y unos resultados equiparables a los obtenidos con RT más HT. En
2005 la Mayo Clinic publicó datos mostrando que la PR en el estadio cT3,
administrando en algunos casos HT adyuvante, tenía una supervivencia libre de
progresión y cáncer específica a los 5, 10 y 15 años del 85%, 73% y 67%, y del
95%, 90% y 79%, respectivamente, y una supervivencia libre de fallo bioquímico
a los 10 años del 43%, por tanto claramente competitiva con los resultados del
tratamiento mediante la RT y la HT7. De forma
similar, una serie combinada de Baylor y Memorial Sloan-Kettering de 176
pacientes cT3 de un total de 5.182 pacientes tratados mediante PR, ha mostrado
una tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 10 años del 44%, y sólo el
11% de los hombres habían muerto de cáncer de próstata con una media de
seguimiento de 6,4 años8. Finalmente, en el
estudio 8894 del SouthWest Oncology Group, se realizó una comparación
randomizada de orquiectomía y orquiectomía más flutamida en el tratamiento de
cánceres de próstata metastáticos, y los pacientes que tenían mejor respuesta a
la HT y mayor supervivencia, fueron los tratados mediante PR antes del
desarrollo de la enfermedad metastásica9.
Recientes publicaciones demuestran
que la morbilidad perioperatoria por PR en pacientes con enfermedad cT3 es
similar a la previamente presentada en series anteriores de PR en cT2. Además,
no informan de una mayor dificultad técnica para la realización de la
intervención comparando con estadios inferiores5,10.
Tumores localizados con Gleason>8
Aunque muchos trabajos han
afirmado que un Gleason>8 es factor pronóstico de recurrencia y
enfermedad diseminada12,13,
algunos estudios postulan que la PR en pacientes con Gleason>8 consigue
una supervivencia libre de recidiva bioquímica similar a la RT a los 5 y 8
años, pero con una menor tasa de recidiva local sin llegar a ser significativo
(6% vs 12%)14.
Tumores clínicamente sobreestadiados
Un grupo de pacientes que aparecen
claramente beneficiados del tratamiento mediante PR son los tumores
sobreestadiados en estadio cT3, donde al obtener la anatomía patológica de las
piezas quirúrgicas se demuestran como cánceres órganoconfinados (pT2), y por
tanto, potencialmente curables sólo con cirugía. Sin embargo este
sobreestadiaje varia según las series publicadas entre un 10% y un 30%7,13,15-17,
mientras que sólo entre un 5% y un 8% de los tumores cT3 estarían
infraestadiados (pT4)12,16,17. Por esta razón, en todos los pacientes con cáncer de
próstata, pero sobretodo en este grupo, la realización de un aproximado
estadiaje clínico será de gran importancia, y la biopsia de vesículas seminales
o la resonancia nuclear magnética son opciones recomendadas por algunos grupos,
incluyendo la recomendación de otros de valorar el porcentaje de cilindros positivos
y/o el porcentaje de tumor de cada cilindro.
PROSTATECTOMÍA
RADICAL + RADIOTERAPIA
Una posible ventaja de proceder
con PR en los tumores de alto riesgo sería la disminución de la incidencia de
recidiva local. Algunos autores postulan que la exéresis radical de la próstata
mejoraría el control local de la enfermedad, y reduciría el potencial de
diseminación tardía de células de cáncer de próstata radioresistentes, si
tuviera que realizarse adyuvancia posterior con RT, y simplificando el manejo
de los niveles de PSA sérico en el seguimiento. La obtención del estadio
patológico permitiría un seguimiento más fiel mediante mediciones seriadas de
PSA, evitando la castración química inicial y todos sus indeseables efectos, a
medio y largo término.
Es importante destacar que un
tratamiento multimodal mediante PR con RT adyuvante, eliminaría potencialmente
la enfermedad local, pero también aumentará la morbilidad asociada. Así, aunque
algunas series destacan que la tasa de incontinencia no es más alta después de
PR en cT3, existen estudios clínicos y anatómicos que sugieren que la
incontinencia podría ser peor después de una amplia disección, que por otro
lado es imprescindible en la cirugía de estos tumores. Esto es debido a que las
bandeletas pueden contener fibras que aportan inervación al esfínter externo.
Si a esta afectación le sumamos la probable fibrosis causada por la RT, la tasa
de incontinencia o el retraso en la recuperación de la continencia, se verá
aumentada comprometiendo la calidad de vida del paciente5,18,19. Existen datos que confirman una
recuperación más rápida de la continencia después de una preservación de
bandeletas neurovasculares uni o bilateralmente, pero en tumores de alto
riesgo, la resección amplia y bilateral de bandeletas será obligada. Por esta
misma razón, la preservación de la erección en estos pacientes sería de dudoso
beneficio20.
La HT neoadyuvante a la PR no ha
demostrado mejorar las tasas de progresión bioquímica o clínica y supervivencia21-23. Pero la HT adyuvante si ha
demostrado beneficios después de cirugía radical para el control de la
enfermedad cT3, y es por esta razón que bastantes autores abogan por su uso
precoz en cáncer de próstata pT3 de mal pronóstico6,12,24. También el uso de RT adyuvante
después de la cirugía ha demostrado durante años disminuir el riesgo de
recidiva local comparado con la PR en monoterapia, en pacientes de alto riesgo25-27. El estudio randomizado de la
EORTC 2291128 demostró un aumento significativo
de la supervivencia libre de enfermedad bioquímica y/o clínica en los pacientes
con tumores pT2 con márgenes positivos o estadios pT3 que se trataron con RT
adyuvante a PR, después de una mediana de seguimiento de 5 años. Incluso se
observó beneficio en el subgrupo de pacientes con invasión de vesículas
seminales. Si esto se traducirá en una ventaja de supervivencia total, todavía
no está comprobado.
El tratamiento quirúrgico de los
tumores de alto riesgo debe centrarse en una mayor extirpación radical que incluya,
una extensa disección de ganglios linfáticos, una limpia exéresis del ápex
prostático, e incluso una amplia resección bilateral de las bandeletas
neurovasculares, con completa extirpación de las vesículas seminales, así como
del cuello vesical. Una linfadenectomía limitada a los ganglios ilíacos
internos y externos no será suficiente porque el cáncer de próstata ocurre
preferentemente en el área caudal y periférica de la próstata, que drena a los
linfáticos sacros laterales, y estos, a los del promontorio29.
Por tanto, se ha propuesto que en los pacientes con alto riesgo de afectación
ganglionar debe realizarse una extensa resección de los ganglios ilíacos
internos30, permaneciendo en debate si existe beneficio
de una disección más craneal hacia la bifurcación aórtica.
RADIOTERAPIA
A continuación se exponen una
serie de consideraciones en referencia a la dosis de RT, técnica y extensión
del tratamiento, así como su asociación a la HT.
Dosis de radioterapia: aumento de dosis
Múltiples estudios (incluyendo
aleatorizados) han demostrado el beneficio de la administración de dosis
superiores a 70 Gy31-36. Si
bien este beneficio se evidenció principalmente en el grupo de tumores de
riesgo intermedio, los resultados actuales sugieren también un beneficio en el
grupo de alto riesgo. En este sentido, el grupo del Memorial Sloan Kettering
Cancer Center ha publicado recientemente los resultados obtenidos a 8 años en
561 pacientes tratados con dosis de 81 Gy utilizando técnicas de IMRT (RT de
intensidad modulada): la
supervivencia libre de recidiva bioquímica fue del 85%, 76% y 72% para el grupo
de riesgo bajo, intermedio y alto respectivamente37.
Este mismo autor había publicado previamente un aumento de la supervivencia
libre de recidiva bioquímica en el grupo de alto riesgo en función de la dosis
administrada: 70% para dosis superiores a 81 Gy, 42% para dosis de 75,6 Gy y
21% en pacientes tratados con dosis inferiores a 75,6 Gy36.
Otros estudios como el publicado por Valicenti34
han determinado una disminución de un 29% en la mortalidad por cáncer de
próstata en el grupo de pacientes con tumores Gleason 8-10.
Los tumores de alto riesgo deben
ser tratados con dosis altas probablemente ≥ 75 Gy, sin conocerse cual es
la dosis máxima por encima de la cual ya no se obtendría más beneficio. Las
técnicas de braquiterapia (BQT) permiten administrar dosis elevadas superiores
a las conseguidas con RT externa, y por lo tanto, parece obvio pensar que la
mejor aumento de dosis podría obtenerse realizando un primer tiempo de
tratamiento con RT externa incluyendo próstata y vesículas seminales (±
irradiación pélvica) y sobredosis con BQT de baja tasa con implante permanente
(I-125 o Pd –103) o de alta tasa con implante temporal con Ir-192. En este
sentido, el grupo de Seattle ha publicado una supervivencia libre de recidiva
bioquímica a 15 años del 67,8% en el grupo de alto riesgo tratado con RT
externa sobre pelvis y sobredosis prostática con I-12538.
El estudio multi-institucional fase II RTOG P-0019 diseñado para estimar la
toxicidad de este tratamiento combinado determinó una toxicidad aguda grado 3 en
7,6% de los pacientes y toxicidad tardía gastrointestinal y genitourinaria
grado 3 en un 3,3%. No se observó toxicidad grado 4 ó 539.
Irradiación electiva de las cadenas ganglionares
pélvicas
Los resultados derivados del
ensayo de la RTOG 941340 demuestran que la
realización de RT pélvica electiva conjuntamente con la administración de HT
aumenta la supervivencia libre de progresión en el grupo de pacientes con
riesgo de afectación ganglionar superior al 15%. Por otra parte, la realización
de RTC-3D, y más aún, la aplicación de técnicas de IMRT en la irradiación
pélvica están demostrando una mejor protección de los órganos de riesgo
(vejiga, recto e intestino delgado)41.
RADIOTERAPIA
+ HORMONOTERAPIA
Existe una clara evidencia del
beneficio de la asociación de la RT con HT adyuvante durante 2-3 años en los
tumores de alto riesgo32,42-45. Todos estos estudios se han realizado con dosis de RT
convencionales sin superar los 70 Gy y los resultados no son mejores que los
obtenidos con RT exclusiva con aumento de dosis, lo cual podría dar lugar a la
hipótesis de que la administración de altas dosis con las nuevas técnicas de
RT, IMRT y IGRT (RT guiada por la imagen) son capaces de asegurar dosis plenas
en el volumen tumoral puedan suplir el beneficio de la HT. En este sentido
existen resultados iniciales derivados de estudios prospectivos que sugieren el
beneficio de la utilización de la HT junto con la aumento de dosis sin aumentar
la morbilidad de forma significativa46. También
se han puesto en marcha estudios fase III que comparan tratamientos con altas
dosis administradas con técnicas de IMRT versus dosis convencionales de 70,2 Gy
(pero administradas con técnicas de IMRT) asociados a HT neoadyuvante y
adyuvante de larga duración.
La realización de HT neoadyuvante
a la RT estaría justificada si tenemos en cuenta los resultados derivados de
estudios experimentales y clínicos que sugieren una reducción del volumen
tumoral y potencialmente del número de células clonogénicas viables así como un
aumento de la muerte celular programada o apoptosis si se administra de forma
secuencial o concomitante. Estudios randomizados de la RTOG como el 86-1045,47 ó 94-1340
demuestran mejores resultados en el grupo de pacientes con HT neoadyuvante y
concomitante, traduciéndose en un aumento de la supervivencia libre de
enfermedad bioquímica y clínica, así como la supervivencia causa específica. En
el caso del estudio 86-10 pudo determinarse un aumento de la supervivencia
global para el grupo de pacientes con Gleason 2-6. No se ha podido demostrar
que la administración de más de 3 meses de HT neoadyuvante ofrezca mejores
resultados48.
OPCIONES
FUTURAS DE TRATAMIENTO
Independientemente del tratamiento
realizado los resultados son poco satisfactorios.
La eficacia ya demostrada de la
quimioterapia en la enfermedad diseminada49,50 ha dado lugar al diseño y realización de ensayos
clínicos en que incorporan la administración de docetaxel, ya sea de forma
concomitante con la RT (Grupo Español de Tratamiento de Tumores Génito
Urinarios), neoadyuvante a la PR (experiencia de un grupo español en este
sentido en tumores localmente avanzados), o bien una combinación de ambas. Los
resultados son preliminares, pero en otras neoplasias es ya común el concepto
de tratamiento neoadyuvante, por lo que en un tumor de mal pronóstico como el
carcinoma de próstata localmente avanzado y con malos resultados con las
terapias disponibles, parece un buen campo donde ensayar nuevas opciones terapéuticas51.
CONCLUSIONES
1. La monoterapia (PR, RT) no es
suficiente para el tratamiento de los tumores de alto riesgo.
2. Se sugiere en algún estudio un
mejor control local con cirugía en pacientes muy seleccionados.
3. El subgrupo de pacientes con
cT3 con invasión microscópica capsular, Gleason menor de 8 y PSA<20g/ml,
podrían beneficiarse de un tratamiento quirúrgico así como los tumores
localizados Gleason>8.
4. Los estadios pT2 con márgenes
positivos y los estadios pT3 podrían beneficiarse de RT y/o HT adyuvante, en
espera de resultados de ensayos clínicos que actualmente están en curso.
5. El tratamiento con RT debería
incluir RTC-3D pélvica y sobredosis prostática con dosis superiores a 70 Gy
(probablemente como mínimo 75 Gy). BA de larga duración (2-3 años) iniciada 2-3
meses antes del inicio de la RT y mantenida durante y después de la misma.
6. El aumento de dosis podría
realizarse con BQT después de irradiación pélvica en estos pacientes de alto
riesgo para alcanzar dosis superiores a 75 Gy.
7. Las nuevas técnicas de
radiación (IMRT, IGRT) pueden alcanzar dosis de 81 Gy. A la espera de conocer
la dosis óptima, éstas se han demostrado como las más eficaces hasta la
actualidad en pacientes de alto riesgo.
8. Todavía no existen estudios
aleatorizados que comparen la RTC-3D con las nuevas técnicas de irradiación
(IMRT, IGRT).
Los pacientes con tumores de alto
riesgo deberían incluirse en protocolos de investigación.
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Correspondencia autor: Dr. S.
Esquena
Servicio de Urología. Fundación
Puigvert
Cartagena, 340-350. 08025
Barcelona
Tel.: 934 169 700
E-mail autor: dr.esquena@gmail.com
Información artículo: Revisión de
Conjunto – Cáncer de próstata
Trabajo recibido: febrero 2007
Trabajo aceptado: abril 2007